薛稷出身官宦世家,本人亦仕途显达,武则天朝举进士,累迁礼部郎中、中书舍人。唐中宗景龙末年(709年),任谏议大夫、昭文馆学士。其时唐睿宗李旦尚未登基,与薛稷关系很好,将女儿仙源公主嫁给了薛稷之子薛伯阳,二人结成儿女亲家,过从甚密。
景云元年(710年),唐睿宗李旦甫登帝位,升迁薛稷为太常少卿,以后,累迁中书侍郎,转工部、礼部尚书,复以翊赞之功,封晋国公,赐实封三百户,加赠太子少保。还经常召薛稷入宫参赞政事,一时恩遇,群臣莫与为比。
可惜好景不长,唐玄宗即位后,因太平公主与窦怀贞等人密谋政变,事泄被杀。薛稷以知情不报,亦被赐死,享年65岁。